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新型抗体之星纳米抗体开发的竞争格局《新闻》

发布时间:2020-09-14 23:55:06 阅读: 来源:洗衣机厂家

网导读:纳米抗体(Nanobody)近年来发展迅速。自从1993年首次发现重链抗体,其抗原结合域纳米抗体就受到了广泛关注,关于纳……

纳米抗体(Nanobody)近年来发展迅速。自从1993年首次发现重链抗体,其抗原结合域纳米抗体就受到了广泛关注,关于纳米抗体的研究文献呈指数增加。

那么何为纳米抗体?在骆驼和羊驼体内会产生一种独特的抗体:缺失轻链的重链抗体(HcAb)。通常把源于这种抗体的可变区片段称为纳米抗体。

纳米抗体具有高亲和力和高特异性的特点,而免疫原性(尽管非人源,但免疫原性很低)和毒性则非常低,且不像单链抗体(singlechain antibody fragment,scFv)那样容易粘连。

当然,纳米抗体存在半衰期短的劣势,需要采取延长半衰期的改造措施,如Fc融合、PEG化、白蛋白融合等。

纳米抗体的特殊结构特征,使得其应用范围大为拓展:1)纳米抗体结构简单,可以利用大肠杆菌和酵母进行高效表达。纳米抗体也可以在益生菌如乳酸菌中高效表达,即Lactobody。2)由于是单域抗体,很容易与其他分子偶联,如连接放射性同位素、连接毒素制备Immunotoxin等。3)适合作为胞内抗体表达,即Intrabody,可以靶向胞内乃至核内蛋白。Chromobody是一种特殊的胞内抗体,结构为纳米抗体与荧光蛋白融合,从而可以用于监测胞内生化过程。此外,纳米抗体也可以应用于药物递送系统中。

A、先头部队 临床阶段品种进展

1、自身免疫病

Vobarilizumab(ALX-0061)

靶向:IL-6R

进展:Ⅱ期临床

Vobarilizumab包含两个结构域,抗IL-6R纳米抗体和抗白蛋白纳米抗体,后者赋予Vobarilizumab延长的半衰期。

IL-6在严重炎症性疾病中起到重要作用,靶向IL-6/IL-6R的抗体已经上市。而靶向IL-6R的Vobarilizumab有望成为best-in-class的产品,现处于Ⅱ期临床,适应症包括RA、SLE。

根据Ⅱ期临床结果和其他同类药物的临床研究数据,Vobarilizumab的药效(ACR50)显著高于其他同类药物。

Vobarilizumab现由Ablynx与艾伯维合作开发,里程碑金额8.4亿美元,其中预付款1.75亿美元。

Ozoralizumab(ATN-103)和ATN-192(长效版本)

靶向:TNF

进展:ATN-103(Ⅱ期临床);ATN-192(Ⅰ期结束)

TNF-α抗体颠覆了自身免疫病的治疗方案,Ablynx开发了人源化、trivalent的双特异性纳米抗体Ozoralizumab。在日本授权Taisho(大正制药)开发,处于Ⅱ期临床研究,在大中华区授权亿腾医药开发,处于临床前研究。

Ozoralizumab含有3个纳米抗体结构域,其中2个靶向TNF,1个与白蛋白结合延长药物半衰期。

药学研究显示Ozoralizumab是一种TNF高亲和力的抗体,Ⅱ期临床结果显示DAS28消退率38%,EULAR响应率97%。

ATN-192经过PEG修饰,是Ozoralizumab的长效化版本,Ⅰ期临床已经成功结束。

ALX-0761

靶向:IL-17A、IL-17F

进展:Ⅰb临床

ALX-0761也是一种三价的纳米抗体,靶向IL-17A、IL-17F以及白蛋白(延长半衰期)。某些适应症如银屑病等,IL-17靶点抗体已经证实优于TNF-α,FDA已经批准了2个IL-17抗体Cosentyx、Taltz。

ALX-0761已经成功完成Ⅰa临床,Ⅰb剂量爬坡试验正在进行中。2013年6月,Ablynx将ALX-0761授权给默克。

ALX-0962

靶向:IgE

进展:停止开发

IgE靶点抗体已经证实在过敏性哮喘中有效,奥马珠单抗是唯一上市的IgE抗体。Ablynx开发了靶向IgE的纳米抗体,同样与白蛋白结合的纳米抗体融合延长半衰期。

药学研究结果显示,ALX-0962对IgE的亲和力是奥马珠单抗的5倍,且对过敏原敏感性有消除作用。但随后的评估认为差异性不够明显而决定放弃进入临床研究开发。

2、癌症

ALX-0651

靶向:趋化因子CXCR4

进展:停止开发

ALX-0651靶向趋化因子CXCR4的两个表位,是第一个进入临床的针对GPCR的生物药物。由于与标准疗法相比没有展现更好的药效,已经停止开发。

TAS266

靶向:DR5

进展:停止开发

DR5是癌细胞上诱导细胞死亡的关键受体,但许多靶向DR5的在研药物宣告失败,主要是由于传统抗体对DR5的聚集和激活程度不够。TAS266是四价的纳米抗体,可以高效激活DR5,体内试验显示具有较强的抗肿瘤活性。可惜的是,由于意外的肝毒性已经停止开发,这种肝毒性可能是由于TAS266的免疫毒性引起。

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